Форум по Шизофрении

[CopperKettle]

Перевод текста Glutamate Hypothesis of Schizophrenia (8 ноября 2005) с форума исследователей шизофрении.
Автор текста: Бита Могхадам (Bita Moghaddam), профессор нейрофизиологии Университета Питтсбурга, США.



Согласно глутаматной гипотезе шизофрении, болезнь характеризуется нарушением функций N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. NMDA-рецепторы – основной подтип глутаматных рецепторов, они участвуют в генерации медленных возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП). Медленные ВПСП считаются критически необходимыми для осуществления сложных процессов, стоящих за такими явлениями, как ассоциативное обучение, рабочая память, поведенческая гибкость и внимание. Многие из этих функций при шизофрении нарушены. NMDA-рецепторы также играют ключевую роль в развитии нейрональных проводящих путей, в том числе в прунинге (усечении) связей между нейронами коры в пубертатном периоде. Следовательно, они представляют собой критический компонент процесса нейроразвития, и неправильное их функционирование может привести к шизофрении.

Глутамат – основной возбуждающий нейротрансмиттер центральной нервной системы. Считается, что его использует почти половина всех нейронов мозга, в том числе все нейроны коры, проецирующие аксоны за её пределы. Рецепторы глутамата подразделяются в две обширные категории: ионотропные и метаботропные. Ионотропные глутаматные рецепторы, включая NMDA, каинатные и AMPA, инициируют быструю деполяризацию, обеспечивая проникновение натрия или кальция в нейроны через каналы, образованные самим рецептором. Каналы рецепторов NMDA пропускают кальций; их уникальность заключается в том, что они открываются лишь сочетанием двух «ключей» - лигандов и напряжения, активируясь только при совпадении деполяризационного смещения мембранного потенциала и присоединения глутамата к рецептору. Метаботропные глутаматные рецепторы, которым присвоены названия от mGlu1 до mGlu8, модулируют нейротрансмиссию посредством активации механизмов синаптической передачи с участием G-протеинов. Некоторые mGlu-рецепторы, в особенности принадлежащие к подтипу mGlu5, тесно взаимодействуют с NMDA-рецепторами и способны напрямую модулировать функции рецепторного канала NMDA.

Идея о глутаматергическом нарушении при шизофрении была впервые высказана Кимом, Корнхаубером и коллегами в 1980 году (Kim et al., 1980) на основании обнаруженного ими снижения количества глутамата в спинномозговой жидкости больных шизофренией. Приняли эту теорию достаточно холодно, поскольку, во-первых, находки ученых не удалось реплицировать в последующих исследованиях, во-вторых, по вине нашего слабого понимания глутаматной системы в те годы: предполагалось, что нарушения глутаматной нейротрансмиссии должны приводить к общей токсичности и тяжелым нарушениям развития, чего при шизофрении не наблюдалось. Но за последние двадцать лет скопилось достаточно свидетельств в поддержку идеи того, что нарушение функционирования NMDA-рецепторов стоит за многими молекулярными, клеточными и поведенческими отклонениями, ассоциированными с шизофренией. Вот их список:

1. Применение низких единичных доз NMDA-антагонистов, таких как фенциклидин (PCP) или кетамин, вызывает «шизофреноподобные» симптомы у здоровых лиц и значительно усугубляет существующие симптомы у пациентов (Javitt et al., 1991; Krystal et al., 1994; Lahti et al., 1995). Диапазон производимых симптомов напоминает позитивные (бред и галлюцинации), негативные (абулия, апатия, эмоциональная тупость), и когнитивные (дефицит внимания, памяти, абстрактного мышления) проявления шизофрении, а также приводит к нарушению плавного отслеживания глазами движущихся предметов и снижению преимпульсного ингибирования рефлекса вздрагивания. Более того, прямое сравнение здоровых добровольцев под воздействием субанестетических доз кетамина и больных шизофренией демонстрирует сходство нарушений рабочей памяти и мышления у обеих групп (Adler et al., 1999), что говорит о том, что недостаточная активация NMDA-рецепторов может представлять собой критический компонент когнитивных нарушений, наблюдаемых при шизофрении.

2. Большинство генов, недавно ассоциированных с повышенным риском шизофрении, способны воздействовать на работу модуляторных сайтов на NMDA-рецепторе либо на внутриклеточные рецептор-связанные белки, опосредующие воздействие глутаматных рецепторов на сигнальыне пути (Harrison et al., 2003; Moghaddam, 2003). В их числе – аллельные варианты гена, кодирующего нейрегулин-1 ( Stefansson et al., 2002) - белок, способный воздействовать на экспрессию NMDA-рецепторов посредством активации рецепторов ErbB4. Еще один ген, GRM3, кодирует метаботропные глутаматные рецепторы подтипа mGlu3 (Egan et al., 2004).

3. В посмертных исследованиях были обнаружены изменения степени аффинности глутаматных рецепторов, их транскрипции, а также измененная экспрессия их субъединиц в префронтальной коре, гиппокампе, и таламусе больных шизофренией. (Clinton and Meador-Woodruff, 2004). Примеры включают в себя снижение количества субъединиц NR1 рецептора NMDA в гиппокампе и фронтальных зонах коры, повышенную экспрессию транспортеров возбуждающей аминокислоты (EAAT, excitatory amino acid transporters) в таламусе, и изменения в NMDA-связанных внутриклеточных белках, таких как PSD95 и SAP102, в префронтальной коре и таламусе.

4. Уровни аминокислот N-ацетиласпартата (NAA) и N-ацетиласпартилглутамата (NAAG), а также активность фермента, расщепляющего NAA на NAAG и глутамат, изменены в спинномозговой жидкости и в посмертных образцах тканей больных шизофренией (Tsai et al., 1995). NAAG является эндогенным лигандом глутаматного рецептора подтипа mGlu3; ген этого рецептора был заподозрен в ассоциации с повышенным риском развития шизофрении. Более того, сниженные уровни NAA, как предполагается, отражают сниженную доступность глутамата.

5. Недавние исследования по визуализации с использованием нового SPECT-трейсера рецептора NMDA (1231I)CNS-1261 (Pilowsky et al., 2005) показали сниженное связывание с NMDA-рецептором в гиппокампах пациентов, свободных от терапии. Хотя результаты этого исследования ожидают репликации на большем количестве пациентов, они представляют собой первую непосредственную демонстрацию недостатка NMDA-рецепторов при шизофрении.

6. Глутаматные нейроны регулируют функции других нейронов, чья роль в патофизиологии шизофрении имеет весомые обоснования. В их числе – ГАМКергические интернейроны, морфология которых изменена при шизофрении (Lewis et al., 2005), и допаминовые нейроны, являющиеся мишенью антипсихотических лекарственных средств. Например, залпы допаминовых нейронов, считающиеся неотъемлемым компонентом их нормальной реакции на стимулы из внешней среды, зависят от активации NMDA-рецепторов на их поверхности (Johnson et al., 1992). Продолжая эту линию рассуждений , стоит отметить, что два фармакологических ключа к патофизиологии шизофрении – клиническая эффективность D2-антагонистов и увеличение риска развития шизофрении после употребления каннабиса в пубертатном возрасте – согласуются с теорией нарушения функции NMDA-рецептора. Каннабиоидный рецептор CB1 и рецепторы D2 располагаются пресинаптически в глутаматных терминалях и их действие заключается в ингибировании выброса глутамата. Каннабис, таким образом, снижает выброс глутамата, особенно в кортикостриатальных зонах (Gerdeman and Lovinger, 2001), что ведёт к недостаточной активации NMDA-рецепторов, в то время как сниженная активность рецептора D2 вызывает умеренное усиление выброса глутамата (Cepeda et al., 2001; Yamamoto and Davy, 1992).

Эти цепочки свидетельств привели к сегодняшнему представлению о том, что нарушения в любом из многочисленных механизмов, воздействующих на NMDA-рецепторы, будь то модификация кинетики самого NMDA канала либо функций белков, связывающих NMDA-рецепторы с сигнальными цепями, могут нарушать поведение так, как это проявляется в симптомах шизофрении. Теория согласуется с комплексным характером предрасположенности к шизофрении, ведь она предсказывает, что геном-кандидатом может оказаться любой ген, кодирующий или регулирущий какой-либо белок из той обширной когорты, что влияют на функционирование NMDA-рецепторов. Она также согласуется с фактом значительного влияния среды на процесс болезни, так как, в отличие от других известных рецепторов мозга, активируемых простым соединением с лигандом, открытие каналов NMDA-рецептора зависит от совпадения деполяризации мембранного потенциала и связывания агониста. Таким образом, обработка контекстно-связанной информации на сетевом или микросетевом уровнях может нарушить синхронность этих факторов и привести к недостаточной активации NMDA-рецепторов.

См. также:
Модуляция рецептора NMDA и применение глицина: новое направление в терапии шизофрении?
Интервью с Дэном Джавитом (Javitt) относительно глицина и исследований шизофрении

[CopperKettle]

Вдогонку предыдущему посту - перевод текста с schizophreniaforum.org: ICOSR 2007—Glutamate Regulator May Be Alternative to D2 Blockers

5 Мая 2007. Согласно результатам 2 фазы клинических исследований, оглашенным 1 апреля 2007 года на Международном Конгрессе по Исследованию Шизофрении в Колорадо Спрингс, разработанный Eli Lilly and Company агонист метаботропных глутаматных рецепторов эффективен в терапии шизофрении, причем в ходе исследования не было отмечено серьёзных побочных эффектов. О данном лекарстве еще рано говорить как о реальной альтернативе сегодняшним антипсихотикам, однако стоит отметить сам факт клинического испытания препарата, обнаруженного в ходе фундаментальных исследований, а не благодаря счастливой случайности, как это было ранее.

Клинические исследования Eli Lilly, о которых рассказал Брюс Кинон (Bruce Kinon), стали возможны благодаря публикации 1998 года в журнале Science. Авторами статьи были Бита Могхадам (Bita Moghaddam) и Барбара Адамс (Barbara Adams), в то время работавшие в Йельском Университете. Как продемонстрировали исследовательницы, регулирование глутаматной нейротрансмиссии через метаботропные рецепторы глутамата (mGlu), особенно рецепторы типа 2 и 3, может обратить некоторые когнитивные нарушения и психотомиметические черты, вызываемые фенциклидином в животных моделях. (Moghaddam and Adams, 1998).

«Впереди большой объем фундаментальных исследований: нужно понять, в чем кроется способность антагонистов D2-рецепторов и mGlu2/3-агонистов оказывать схожее терапевтическое воздействие» - сказала Могхадам в интервью сайту schizophreniaforum.org (SRF). «Мы все еще знаем очень мало о патофизиологии шизофрении, и это лекарство даст нам новый инструмент, применение которого породит новые идеи, откроет механизмы, связанные с патофизиологией болезни.»

Новая мишень в терапии психозов.

Все существующие сегодня антипсихотические лекарства являются вариациями на тему хлорпромазина, эффективность которого при психозе была открыта случайно более 50 лет назад. Наличие побочных эффектов и ограничений у этих препаратов, действие которых основано на блокаде D2-рецепторов, то и дело порождает призывы к поиску новых направлений в терапии шизофрении. Но разработка новых лекарств требует основы в виде новых данных, на которые можно было бы опереться, и последующих скрупулезных исследований на животных и людях.

Могхаддам и Адамс в своей работе 1998 года предоставили такую основу. В отличие от более известных ионотропных глутаматных рецепторов с их ионными каналами (NMDA, AMPA), метаботропные рецепторы связаны с вторичными сигнальными системами. Эти рецеторы располагаются как на пресинаптических мембранах, где они могут регулирвоать выброс глутамата, так и на постсинаптических.

В своей речи Кинон отметил, что имеющиеся у компании экспериментальные mGlu2/3-агонисты, судя по всему, высокоспецифичны к данному классу рецепторов mGlu; они не демонстрируют аффинности к ионотропным глутаматным рецепторам и не оказывают никакого эффекта на траспортеры глутамата. Сходным образом, не было отмечено и влияния на моноаминные системы, такие как допаминовая.

Килнон также отметил, что возможность более гибко подбирать терапию – очевидная и заманчивая ниша примененния нового класса лекарств с их особым механизмом. Помимо предоставления альтернативы сегодняшним лекарствам, Килнон упомянул открытый пока вопрос о возможном превосходстве mGlu2/3-агонистов в терапии негативных и когнитивных симптомов и возможности избежать экстрапирамидального синдрома (EPS) и метаболических побочных эффектов, свойственных современным препаратам.

Проверка обоснованности концепции.

Во второй фазе этого концептуального исследования (о котором было впервые сообщено в декабре 2006 года на ежегодной встрече Американского Колледжа Нейропсихофармакологии в Голливуде, штат Флорида), работники Eli Lilly проверяли эффект mGlu2/3-агониста (пролекарство Ly2140023) на группе хронических больных на протяжении 28 дней.

Параллельная группа в исследовании принимала оланзапин – не для сравнения эффектов препаратов, а для оценки методологии терапии. Сообщается, что mGlu2/3-агонист продемонстрировал значительно лучшие результаты по сравнению с плацебо, как по времени до отказа от приема, так и по значениям шкалы PANSS. Вдохновляет также незначительная разница в тяжести побочных эффектов (экстрапирамидальные симптомы и индикаторы метаболизма) между прототипом и плацебо.

Если результаты будут подтверждены в последующих исследованиях, можно будет приступить к изучению причин схожего терапевтического воздействия D2-антагонистов и mGlu2/3-агонистов при психозе, что даст ответ о возможности совместного использования двух типов лекарств, однако Могхаддам с таким подходом не согласна.

«Данные наших исследований на животных и людях, представленные Джоном Кристалом (John Krystal) и соратниками из Йельского Университета, и говорящие о положительном когнитивном эффекте лекарства в PCP- и кетаминовых моделях, действительно позволяют рассматривать возможность вспомогательного применения данного средства» - сказала Могхаддам в интервью сайту SRF. (см. Krystal et al., 2005) «Но если оно сможет работать в одиночку, не вызывая тяжелых последствий, свойственных антипсихотикам – моторных эффектов, увеличения веса, сонливости и нарушения сна – зачем отводить ему лишь вспомогательную роль?»

Хакон Хеймер (Hakon Heimer), сайт schizophreniaforum.org, 5 мая 2007 года.

Комментарий Патрисии Эстани (Patricia Estani), Ph.D., Cordoba, Argentina, от 21 мая 2007:

В сфере психофармакологии шизофрении был проделан большой объём работ по допаминергических системам, и данные об исследовании альтернативной системы, глутаматергической, являются великолепной новостью. После публикации доктора Могхаддам в Science в 1998 году многие исследования были посвящены роли глутамата при шизофрении. Нам нужно посвятить больше работ уточнению роли этого нейротрансмиттера.

Ссылки по теме:

1. Реестр клинических испытаний: Study of LY2140023 in Schizophrenia.

2.Брошюра Eli Lilly c ежегодной конференции по здравоохранению, в PDF-файле. Упоминается и данное исследование - на 18 странице. Говорится о том, что группа состояла из 200 человек; репликационные исследования II фазы пройдут в четвертом квартале 2007 года. Ниже - скриншот из брошюры.



См. также:
Препарат нового класса для лечения шизофрении - тема на форуме "психореаниматология".

[CopperKettle]

Интересная новость от Кембриджской группы Сабины Бан. Опубликовал в блоге, продублирую и тут:

Профессор Сабина Бан (Sabine Bahn) - консультант по психиатрии в Кембриджском Университете. В 2005 году совместно с профессором Крисом Лёве (Chris Lowe) они основали компанию Psynova Neurotech для разработки коммерческих тестов в области психиатрии. Сабина также стала главой Центра Нейропсихиатрических Исследований Кембриджа. Детство Сабины прошло в Германии; её отец страдал от биполярного расстройства, что и побудило её заняться изучением механизмов психических заболеваний. Кембриджская группа Сабины выпустила несколько публикаций (об одной я писал), демонстрирующих отличия ряда показателей в крови, спинномозговой жидкости и тканях мозга больных.

Судя по заявлениям в прессе, Сабине и её группе удалось разработать тесты на шизофрению, депрессию и биполярное расстройство, позволяющие диагностировать эти заболевания (либо сильную предрасположенность к ним - подробных данных я не нашёл) до появления выраженных симптомов. Подобные тесты могут многое изменить в психиатрии. В недавней статье газеты "Телеграф" приводятся слова Сабины о том, что их группа надеется провести клинические испытания тестов. Изменения показателей в тестах дают новую информацию для поиска причин заболеваний. "Маркеры, обнаруженные нами при шизофрении, говорят о том, что мозг получает недостаточное количество энергии" - сказала Сабина. "Мы планируем провести клинические испытания средств, улучшающих использование сахара - посмотрим, поможет ли это".

14 июня компания Psynova получила приз в номинации "инновации в сфере психического здоровья и нейрофизиологии" за разработку данных тестов. Награда учреждена британской организацией Medical Futures, чьей целью является продвижение научных технологий.

Использованные ссылки:

1. Новость с schizophrenia.com - Schizophrenia Daily News Blog: Blood Tests to Diagnose Schizophrenia Moving Towards Clinical Trials ("Тесты крови на шизофрению продвигаются к стадии клинических испытаний")

2. Статья в "Telegraph" - Blood tests to diagnose mental illness

3. Заметка в "Cambridge Evening News" - Double win at medical awards

Связанные ссылки:

1. Новостная заметка в журнале "Nature" (Январь 2007, News@Nature; в PDF) - Biomarkers trump behavior in mental illness diagnosis ("Биомаркеры берут верх над анализом поведения в диагностике психических заболеваний")

2. Статья в PLoS Medicine, ноябрь 2006 г.: Disease Biomarkers in Cerebrospinal Fluid of Patients with First-Onset Psychosis

[Диана]

А кому из присутствующих довелось столкнуться с этой болезнью лично?(родственники болеют или друзья,может сами)

[CopperKettle]

Сообщение от Диана

А кому из присутствующих довелось столкнуться с этой болезнью лично?(родственники болеют или друзья,может сами)

Мой дядя болел.

[Lemur]

Обьяснить шизофрению, как патологию обмена медиаторов в мозге трудно. Это тоже самое, что объяснять ошибки в тексте, дефектами написания букв. Решение проблемы шизофрении должно рассматриваться в контексте закономерностей организации потоков импульсов в нервной системе. Устойчивые системы потоков импульсов, "поле сознания", образуют цельную динамическую систему, свойства которой определяются, в первую очередь, не медиаторами, а структурой суммарной мембраны нейронов всей нервной системы и внешней средой. Шизофрения, это нарушение гармоничных процессов в данной системе.

[Олаф]

Сообщение от Lemur

а структурой суммарной мембраны нейронов всей нервной системы и внешней средой. .

Ты хоть сам понял, что сказал?...

Сообщение от Lemur

Шизофрения, это нарушение гармоничных процессов в данной системе.

В данном контексте я с этим согласен.

[Lemur]

К сожалению, когда излагаешь необычную точку зрения, не хватает общепринятой терминологии. Вспомните эксперименты Лешли, когда он удалял участки мозга и не мог добиться исчезновения памяти. Память, сознание - это феномены свойственные всей нервной системе, а не отдельным ее участкам. Появляется необходимость говорить не о патерне импульсов относительно группы нейронов, а о патерне импульсов для всей нервной системы, а таковой должен "опираться" на сумму всех мембран нервной системы. Нервную систему образно можно сравнить с сосудом, стенки которого образованы мембранами нейронов, а через отверстия в котором (сенсорные анализаторы) осуществляется взаимодействие с внешней средой (содержимое сосуда, потоки импульсов в нервной системе).

[osmosis]

В конце-концов кто-нибудь может прислать мне книгу "Генетические и эволюционные аспекты психиатрии"? Ну пожааалуйста!=) Заранее благодарю.

[c_breaker]

Уважаемые, сестре сменили курс лечения и в результате осталось много Зипрекса... [От Модератора: Уважаемые пациенты и родственники! Обсуждения на форуме neuroscience.ru имеют преимущественно научный характер. (0: Поэтому по вопросам выбора метода лечения, подбора и обмена лекарств рекомендую обращаться в форумы и сообщества с психиатрической тематикой.]